Resposta imune especial induzida por vacina viva é estudada para uso na pandemia

   Luciana Leite falou sobre uma parte pouco conhecida da imunidade inata, que se parece com a imunidade adquirida. Foto de Rafael Simões, em 6 de março..


Por Mônica Teixeira - 03.05.2020

A COVID-19 se incorporou à vida humana neste 2020 e, como observa Carlos Jared, fez nossa espécie voltar os olhos para os cientistas com a esperança de que, deles, virá o medicamento ou a vacina que permitirá, quem sabe, uma volta à era pré-coronavírus. Para esses cientistas, um dos focos de análise e experimentação é a interação entre patógenos – como o SARS-CoV-2 – e nosso muito complexo sistema de proteção.

No curso da pandemia, há grupos de pesquisadores interessados em explorar uma espécie de efeito colateral sobre o sistema imune trazidos por vacinas “vivas” – aquelas que contém na preparação o patógeno atenuado para gerar a proteção imunológica futura. O efeito interessante é que a administração de vacinas vivas – como a vacina contra a tuberculose (BCG), contra o sarampo, ou a oral contra poliomielite – parece proporcionar uma ativação da imunidade contra outros patógenos que não o endereçado especificamente pela vacina. Seria o caso de tentar usar essas vacinas contra o SARS-CoV-2?

Luciana Leite, pesquisadora do Instituto Butantan, há muito trabalha com um desses patógenos atenuados – o BCG. Seu grupo estuda o uso de BCGs modificados geneticamente para fazer vacinas. Por isso, Ciência do Coronavírus procurou Luciana Leite para conversar sobre essa forma ainda pouco conhecida de imunidade inata.

A base da vacina para a tuberculose é a bactéria da tuberculose bovina, muito atenuada, chamada de BCG. O que essa vacina pode ter a ver com o coronavirus?

Isso se iniciou há algum tempo porque se percebeu que o BCG – “bacilo de Calmette-Guerin” – poderia induzir imunidade contra outros patógenos, além da bactéria que causa a tuberculose.  Para entender como isso funciona, a gente sabe que a resposta imune é dividida em duas partes: a resposta inata e a resposta adquirida, que depende da inata.  A resposta inata é uma resposta rápida e não específica, isto é,  se dirige contra  qualquer elemento que o sistema imunológico considere como uma ameaça – ela reconhece partes dos patógenos consideradas como diferente do próprio. Depois tem a resposta adquirida, que é mais focada e específica: é quando o sistema imune produz proteínas chamadas anticorpos, que são diferentes para cada parte do patógeno. É a resposta adquirida que resulta na memória imunológica.   

O que é “memória imunológica”?

A resposta imune adaptativa induz a proliferação das células produtoras de anticorpos – as proteínas que reconhecem pequenas partes do patógeno.  Uma parte destas células se tornarão células de memória, que podem permanecer vivas por muito tempo. É por meio das células de memoria que quando o organismo reencontra o patógeno, pode responder a ele mais rapidamente. Esse é o mecanismo clássico que permite o desenvolvimento de vacinas.

E qual a novidade agora sobre a vacina da tuberculose?

De uns tempos para cá, começou-se a perceber uma incidência menor de diferentes doenças  entre indivíduos que haviam recebido a vacina da tuberculose, o BCG. Chamaram este efeito de imunidade não-específica, ou resposta imune treinada, que seria uma resposta inata que desenvolve memória. Esse é um mecanismo diferente do que se costumava considerar, porque estava estabelecido que a resposta imune inata  não gera  memória. O efeito foi primeiro observado em estudos epidemiológicos de diferentes doenças em indivíduos imunizados ou não com BCG na África. Os indivíduos que receberam BCG estavam mais protegidos contra outras doenças, além da tuberculose. Começaram a investigar esses mecanismos de resposta imune e o que se observou é que o BCG induz uma ativação mais ampla do sistema imune, e não específica só contra tuberculose. O mecanismo de ativação desta resposta imune ainda está em investigação.

Isso parece  acontecer com outras vacinas vivas também, como a de pólio e a de sarampo. A vacina do BCG é uma a cepa de mycobacterium, que infecta bovinos como a tuberculose,  que foi atenuada – ou seja, perdeu a maior parte da virulência, mas é uma vacina viva. É bem conhecido que micobactérias têm propriedades imunológicas muito fortes. Tanto que uma preparação de micobactéria inativada compõe o que é considerado o mais potente conhecido, o “Adjuvante Completo de Freund”, muito usado em estudos imunológicos e de desenvolvimento de vacinas para aumentar a resposta imune de antígenos de uma forma geral.

Como esse assunto reapareceu?

As pessoas já vinham investigando este mecanismo há algum tempo e agora resolveram avaliar isto de forma sistemática, em ensaios clínicos controlados. Isto é, fazendo ou não a imunização de indivíduos e vendo o efeito no aparecimento de diferentes doenças. Existem vários ensaios clínicos baseados nessa teoria, em grupos como trabalhadores da saúde, ou grupos que têm mais susceptibilidade a algumas doenças. Vacina-se uma parte dos indivíduos com BCG e outra parte com placebo. Depois, verifica-se a diferença de acometimento de diferentes doenças. Esses ensaios já estavam ocorrendo para outros tipos de doença. A crise do coronavírus levou a investigação para a COVID.  

Como funcionaria essa resposta “treinada” contra o coronavirus?

A resposta treinada faz parte da resposta inata, que resolve mais de 90% das infecções a que estamos expostos. A imunização com BCG deixa o sistema imunológico mais ativado. Por isso, poderia  responder mais rapidamente a infeção não relacionada à tuberculose.

Que células estão envolvidas na resposta inata?

Diferentes tipos de células do sangue. Glóbulos brancos, como neutrófilos e monócitos, macrófagos, células Natural Killers. Todos os mecanismos podem ser ativados. O papel dos macrófagos na resposta inata é bastante estudado. Verifica-se que uma semana depois da estimulação de macrófagos in vitro com BCG, se nova estimulação for feita com outros microrganismos, a resposta dos macrófagos que viram o BCG antes é mais potente. Medimos isto pela produção de citocinas.

No experimento, você coloca o macrófago em cultura, estimula com o BCG, espera entrar em estado estacionário de novo e, depois de uma semana, estimula com outro patógeno – usa-se cândida, estafilococos – e aí se consegue ver que a segunda estimulação vai induzir uma resposta imunológica maior se a célula já viu o BCG.

Como íntima do BCG, qual sua avaliação desses resultados?

Os estudos epidemiológicos já apresentaram muitas evidências dessa ativação maior pela imunização com o BCG. No nosso laboratório, estamos realizando esse tipo de estudo de resposta imune in vitro com macrófagos. E como trabalhamos com vacina de BCG recombinante, estamos testando os BCGs recombinantes no mesmo sistema. O que a gente tem visto é que os macrófagos previamente estimulados com BCG de fato apresentam uma maior resposta imune quando expostos a outros patógenos. No nosso caso, é interessante que o BCG recombinante mostra uma ativação do macrófago maior ainda, por ter propriedades imunológicas diferentes do BCG.  

O BCG pode ser a vacina contra o coronavirus pela qual todos ansiamos?

A imunização por BCG pode melhorar a situação epidêmica – diminuindo o número de indivíduos infectados em uma população que recebeu BCG, quando comparado com a população que não recebeu. Mas não acredito que o BCG sozinho será “a” vacina contra o SARS-CoV2. O efeito que o BCG tem de estimular a resposta imunológica pode reduzir o número de casos. Isso está sendo visto com influenza, que é um virus semelhante.

Se você fosse fazer uma vacina contra o CoV, por onde começaria?  

Já existe muito desenvolvimento em cima de vacinas para vírus semelhantes, como o SARS e o MERS. Há diversas propostas, com resultados relativamente bons. O que se está fazendo que é o mais sensato: usar as metodologias mais avançadas, que já passaram por ensaios de fase I e II com virus semelhantes ao coronavirus. É mais rápido adaptar a metodologia e a tecnologia. Esse seria o caminho mais rápido para se tentar. Tem uma probabilidade maior de chegar a um resultado. Mas, como não sabemos se estas metodologias serão de fato efetivas, certamente é importante investir também em tecnologias alternativas.

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