"Temos que torcer pela ciência, não por um medicamento específico", afirma pesquisador do Butantan

O pesquisador Ricardo Palacios fala sobre os limites éticos da experimentação de um medicamento no curso da pandemia. Foto: Isabella Thiemy.


Por Marcella Gozzo - 26.04.2020

No começo de março, o resultado de um teste clínico sobre o uso de hidroxicloroquina no tratamento de poucos pacientes trouxe a esperança de que a droga poderia ser a saída para a epidemia de coronavírus. Desde então, o uso dessas substâncias no tratamento da COVID-19 passou de questão médica a tema de polarização ideológica, parte do debate sobre a extensão do distanciamento social para controlar a transmissão do vírus. 

Mas a questão não é ideológica, diz o Ricardo Palacios,  diretor médico de pesquisa clínica no Centro de Ensaios Clínicos e Farmacovigilância do Instituto Butantan, em entrevista a coronavirus.butantan.gov.br. “Em vez de torcer por medicamentos, as pessoas precisam torcer pelos cientistas”, defende. De fato, a atividade de pesquisa em torno da droga é intensa: em 26 de abril, o site clinicaltrials.gov registrava 633 ensaios clínicos para testar cloroquina ou hidroxicloroquina no tratamento da COVID-19. 

Um deles, realizado por um grupo de pesquisadores em um hospital de referência de Manaus, decidiu suspender a parte do ensaio em que se usava cloroquina em doses altas, por considerá-las perigosas para os pacientes. A notícia, ao ser  divulgada, trouxe o trabalho científico brasileiro para o espaço da batalha ideológica – o que obrigou o grupo a lançar uma nota de esclarecimento. Veja a nota aqui.  

Em sua entrevista, Palacios pede pelo retorno da questão a seu foco: a determinação da eficácia e da segurança de uma droga em meio à pandemia. Na conversa com Marcella Gozzo, o médico descreve os limites éticos da experimentação de um medicamento no curso da crise de saúde pública, e afirma: anseios pessoais ou políticos não resolvem o problema de descobrir drogas, novas ou antigas, contra este coronavírus. Leia:

Existe forma de acelerar o processo de busca por um remédio em uma pandemia?

Frente a uma doença nova, uma saída é procurar entre medicamentos que já existem, para verificar se eles podem ter atividade farmacológica contra ela. Essa metodologia, chamada de reposicionamento, foi utilizada, por exemplo, no caso do HIV: quando o vírus foi descoberto, procurou-se entre os compostos que já existiam qual seria útil para controlar a infecção.

Essa técnica tem uma grande vantagem: como se conhece a medicação, já existem ideias sobre o perfil de segurança e sobre alguns dados farmacológicos, então o processo de desenvolvimento é muito mais rápido. 

Além disso, no reposicionamento, existe uma capacidade produtiva da droga, já se sabe como produzir. Já se tem as informações iniciais de segurança do produto, ou seja, parte de um patamar muito mais avançado. Aí você poupa bastante tempo e por isso existem estratégias para enfrentar novos acometimentos, como está acontecendo nesse caso da COVID-19. 

As fases de ensaios clínicos também vão ser simplificadas – no lugar de ter que passar por estudos primários com voluntários, seguidos de estudos para avaliar a dose-resposta e só depois ir para a fase de eficácia, dá para começar avaliando a dose mais adequada. 

Então isso permite um grande ganho em quantidade de tempo, porque em outras condições poderiam ser necessário muitos anos para o desenvolvimento da molécula e do processo produtivo. Mas isso não significa que possamos pular etapas, principalmente em relação à segurança. 

Como isso se aplica ao uso de cloroquina ou hidroxicloroquina para tratar COVID-19?

É muito diferente trabalhar com um paciente com malária e um paciente que está com um caso agudo de COVID-19. Para pessoas em unidades de terapia intensiva, o risco de segurança é maior, porque seus órgãos estão enfraquecidos e estão tomando outras medicações para dar apoio ao funcionamento deles. Por isso, a  segurança da cloroquina não pode ser extrapolada aos casos de COVID-19, no qual a gente tem comprometimento diferente dos órgãos.

A eficácia também é muito diferente. Quando a pessoa está com uma doença em curso, há diferentes aspectos de como esse medicamento se comporta. Por exemplo, existem medicamentos que podem chegar mais facilmente ou mais dificilmente a determinados tecidos inflamados.  A potência do produto pode ser diferente. O teste in vitro pode ter resultado diferente do que se espera na prática em um organismo vivo.

Mas, em termos do rigor científico com que se deve fazer os testes, esse processo não é muito diferente. Eles precisam ter exatamente o mesmo rigor científico. A grande diferença é que todos os processos de avaliação, tanto do ponto de vista ético como regulatório, são muito mais acelerados. Geralmente há uma sensibilidade para aplicar o máximo de recursos para obter uma resposta sobre a aprovação de um projeto de forma acelerada, mas a gente não abre mão do rigor. 

"A politização em torno desse assunto não faz sentido nenhum", afirma Palacios. Foto: Isabella Thiemy.

Qual a razão de tanto destaque para a cloroquina?

Não existe motivo específico. Iniciam-se testes com diferentes compostos, por meio  de provas in vitro, no laboratório, buscando quais seriam capazes de inibir a replicação do vírus. A partir daí, começam os testes em culturas de células. Aí pode-se avaliar que gama de medicamentos deveria ir para a frente ou não para tratamento. Outros compostos colocados como possíveis tratamentos, como os antivirais utilizados para tratamento de HIV, foram já descartados.

Em vez de torcer por medicamentos, as pessoas precisam torcer pelos cientistas, para que eles descubram e analisem os medicamentos. A politização em torno desse assunto não faz sentido nenhum. Não adianta torcer pela cloroquina, isso é absolutamente ineficaz. O vírus não tem que ter torcida. Não há ninguém escondendo informação. Se a cloroquina funcionasse, não estariam morrendo tantas pessoas, até porque existem formas de fornecer esse medicamento. Simplesmente, até agora, não temos nada. 

Do ponto de vista da ética médica, o que é permitido num caso como o do reposicionamento da cloroquina?

Todos os estudos que estão em andamento no Brasil têm sido avaliados de uma forma muito rigorosa. O que também acontece é que, em certas situações, os médicos podem prescrever medicamentos para uso em doenças não contempladas na bula do produto. Isso é permitido, desde que o risco seja compartilhado com o paciente. Essa prática se chama off label. Ela é um pouco mais questionável nesse momento, porque as evidências científicas ainda não são suficientes para determinar esse uso de forma rotineira. Não conhecemos de fato se existe uma eficácia desse produto, mas reconhecemos que há possíveis efeitos adversos graves em pessoas – inclusive nas que fazem parte das populações de risco. 

Outra forma é o “uso compassivo”. Ele é regulamentado pela Anvisa: se há indícios científicos de que determinado medicamento poderia ajudar pacientes com uma doença extremamente grave, para a qual não há outro tratamento disponível, então é permitido usar o medicamento apesar de não haver evidência sólida da eficácia. Nesse caso, a cloroquina tem sido aplicada como esperança para pacientes em condições graves, como uma última alternativa. Em alguns casos, infelizmente, a cloroquina traz toxicidade. Esse uso compassivo é restrito unicamente aos pacientes com doença grave.

Existem outros exemplos de outros reposicionamento de medicamentos?

Por exemplo, a aspirina, medicamento analgésico muito antigo. A utilização de doses baixas de aspirina em pacientes que já tiveram eventos cardiovasculares poderia protegê-los. A aspirina também protege alguns pacientes com maior suscetibilidade de câncer colorretal. Mesmo sendo um medicamento antigo, do século XIX, a aspirina consegue ser reposicionada e utilizada para outras coisas. 

Entre os medicamentos mais modernos, temos também o rituximabe. Ele é utilizado para o tratamento de vários tipos de câncer e, a partir de análises de pacientes que tinham um tipo de câncer particular, o linfoma não-Hodgkin, foi descoberto que também melhorava a artrite reumatoide. O próprio Viagra: inicialmente ele estava proposto para hipertensão e terminou sendo usado para disfunção erétil. Depois disso, ele tem um novo posicionamento para tratamento de disfunção pulmonar. Existem vários medicamentos com reposicionamentos, essa é uma história longa.

Esse novo uso traz um novo procedimento clínico? 

Muitas vezes sim. O rituximabe, por exemplo, tem uma dosagem diferente de acordo com a indicação. A dose de aspirina para dor de cabeça é muito diferente da que é utilizada em pessoas que já tiveram eventos cardiovasculares. Então várias coisas tem que ser revisadas: a dosagem, a segurança e a eficácia.

O virologista Robert Gallo, um dos descobridores do HIV, pretende testar a vacina oral da poliomielite como forma de terapia de curto prazo para o  coronavírus. Trata-se de um reposicionamento? Qual é a sua avaliação?

O que o Dr. Gallo propõe não é exatamente um reposicionamento, porque ele não argumenta que a vacina de pólio oral protege contra o novo coronavírus. Esses dois vírus são muito diferentes e não é esperada uma proteção cruzada. A proposta de Gallo é que a vacina de pólio oral poderia gerar um “alerta geral” da resposta imune, em particular da chamada resposta imune inata. A hipótese que ele lança é que essa ativação temporária inespecífica de resposta imune inata, que viria com a vacina contra pólio, poderia atacar o coronavírus de forma inespecífica. 

É uma proposta inusitada, que não encontra precedentes para ser sustentada. A vacina de pólio oral foi usada em larga escala por muito tempo e não houve diminuição de novas infecções por outros vírus.

Existe um caso de reposicionamento de vacina, que é a vacina de meningococo B [meningite meningocócica, que é uma infecção das membranas que recobrem o cérebro]. Essa vacina também é usada como proteção parcial cruzada contra a gonorreia. Acontece que as duas bactérias pertencem ao mesmo gênero, neisseria, o que explicaria a proteção cruzada.

Leia mais:

O que é imunidade de rebanho

O desenvolvimento de uma vacina contra o novo coronavírus