Estudos Sobre a cloroquina: Receita para não seguir na pandemia

Por Mônica Teixeira - 27.05.2020

O que levou Ciência do Coronavirus a procurar Alexander Precioso,  diretor de Segurança Clínica e Gestão de Risco do Instituto Butantan, para a entrevista a seguir, foram dois artigos de opinião publicados na seção Policy Forum, da revista Science. Ambos os artigos debatem questões prementes, muito presentes nas discussões que engajam corações e mentes nesta pandemia: de um lado, a urgência em chegar a medicamentos ou vacinas que ajudem a normalizar a vida social e econômica; de outro, como fazê-lo sem diminuir a qualidade exigida de produtos farmacêuticos e o rigor na avaliação científica de sua segurança e efetividade. Essas questões são o pano de fundo para a controvérsia da cloroquina e da hidroxicloroquina: a multiplicação de estudos sobre a administração da droga a infectados pelo SARS-CoV-2, a divulgação de resultados conflitantes pela mídia e a politização em torno de seu uso pelos presidentes Donald Trump e Jair Bolsonaro.   

O primeiro desses artigos, publicado em 1 de maio, intitulado “Contra o excepcionalismo para a pesquisa na pandemia”, é uma crítica à ideia de que, dada a urgência em que nos encontramos, seria válido e até necessário diminuir os standards de pesquisa que, até aqui, os cientistas usam como diretrizes para assegurar a qualidade de seus resultados. Alex John London e Jonathan Kimmelman, especialistas em ética médica das universidades Carnegie Mellon, dos Estados Unidos,  e McGill, do Canadá, advogam o respeito estrito aos standards, pelo fato de os desafios colocados para a obtenção de drogas ou vacinas seguras e eficazes – a razão de ser desses standards – não serem menores nesta pandemia do que eram antes dela. Estudos não randomizados, não controlados por placebo, com poucos participantes, não produzem dados confiáveis sobre eficácia e a segurança das drogas e eventuais novas vacinas. Esse é um ponto que Precioso explora em sua entrevista, ao sublinhar como o desenho de estudos clínicos de novas drogas garantem a detecção de efeitos positivos e negativos de sua administração e, principalmente, a integridade ética – já que cabe ao profissional médico, ao tratar alguém, primeiro, não causar dano.  

O segundo artigo, de 11 de maio, tem como autor correspondente Anthony Fauci, o diretor do National Institute of Allergy and Infecctious Disease, que a pandemia transformou em uma celebridade mundial. Com Francis Collins, o cientista que dirigiu o projeto de sequenciamento do genoma humano, completado no ano 2 000, e atual diretor do National Institutes of Health, a maior agência de pesquisa biomédica dos Estados Unidos, e outros dois pesquisadores norte-americanos, Fauci fala de “uma abordagem estratégica para a pesquisa e desenvolvimento de uma vacina de covid-19”. O artigo apresenta o modelo ACTIV (sigla em inglês para Acelerando Intervenções Terapêuticas e Vacinas para covid-19), uma parceria público-privada que visa ganhar tempo em todas as fases de desenvolvimento de várias vacinas  pela coordenação de esforços entre empresas e os laboratórios científicos. É justamente a necessidade de coordenação e  harmonização de ensaios clínicos – o que não há nos estudos sobre a cloroquina – o outro ponto que Precioso enfatiza.

Mas para além do front da pesquisa, ressalta o cientista, nesse momento em que o distanciamento social é o melhor remédio, “o cidadão é um agente tão importante quanto aquele que está no campo de frente atendendo, quanto aquele que está desenvolvendo vacina”. A entrevista foi concedida a Mônica Teixeira, em 8 de maio. 

Podemos afrouxar as diretrizes éticas em ensaios clínicos para apressar a avaliação de medicamentos ou de vacinas durante esta pandemia?

Não há justificativa para isso. Devido ao desafio da pandemia, devemos sim ter a preocupação de acelerar processos associados a testes de uma nova vacina, por exemplo. No entanto, isso não significa, em hipótese nenhuma, deixar de estabelecer um desenho de estudo apropriado e ético. Não é pondo de lado  as considerações éticas que se acelera o processo. Acelerar tem mais a ver com a organização geral do estudo -- tudo aquilo que precisa ser feito para colocá-lo em prática, inclusive as instâncias necessárias para sua aprovação. Então, há um equívoco -- não é o desenho que acelera ou não o estudo; são  as atividades associadas a colocar o estudo em prática que sim, podem ser aceleradas, sem comprometimento do desenho e da ética do estudo.

O que o desenho do estudo tem a ver com a ética?

O desenho de um ensaio clínico é onde você coloca os objetivos do seu estudo, os desfechos que deseja verificar, os parâmetros a serem analisados e os procedimentos que vai utilizar -- procedimentos metodológicos e de análise para interpretar os resultados. Por exemplo, no desenho de um estudo tem que estar muito claras quais serão as iniciativas de recrutamento dos participantes, quais os procedimentos para seu acompanhamento, o que será oferecido ao participante, caso ele experiencie um evento adverso ou um efeito colateral relacionado àquela intervenção que está recebendo. O desenho do estudo reúne as informações necessárias para a garantia da privacidade e da segurança do participante, além de gerar dados cientificamente aceitáveis. Isso, de uma forma muito resumida, é o desenho.

Por que um ensaio clínico geralmente é “multicêntrico”?

Um estudo é multicêntrico se é realizado em vários lugares. Habitualmente, o mais adequado é que estudos de um produto farmacêutico novo, de uma vacina nova, ocorram em vários centros, localizados no mesmo país ou em vários países, e sigam o mesmo protocolo para avaliar um determinado desfecho – que pode ser verificar um efeito colateral da droga em teste, ou a eficácia de uma vacina. É mais adequado o estudo ser feito em vários lugares diferentes porque as populações têm características particulares. Muitas vezes, resultados obtidos quando se estuda, por exemplo, uma população de origem asiática, não necessariamente vão ser os mesmos obtidos quando a população utilizada é de origem hispânica, ou negra, e assim por diante. O que não é adequado é haver iniciativas independentes que se propõem a estudar em última análise uma mesma coisa.

Esse tem sido o caso, por exemplo, dos estudos sobre cloroquina e hidroxicloroquina na covid-19?  

Sim. Há múltiplos estudos que, teoricamente, estão estudando essas drogas e têm o mesmo objetivo: responder às perguntas -- funciona ou não funciona? Deve ser indicado ou não? Deve ser indicado para quem e não indicado para quem? Mas não são estudos desenhados da mesma forma; muitas vezes, o dado que um estudo gera não pode ser comparado com o dado de outro estudo que também avalia a cloroquina. Acaba que os diferentes estudos podem trazer, sim, resultados semelhantes ou resultados conflitantes. E aí se perde a possibilidade de obter uma informação adequada sobre aquele medicamento ou sobre aquela determinada vacina, que seja de utilidade para o mundo inteiro. Não adianta o estudo no Brasil falar uma coisa sobre a cloroquina, o estudo americano falar outra, o estudo europeu outra e assim por diante. Nessas emergências, é muito mais lógico, muito mais produtivo e adequado, criar mecanismos que aproximem os pesquisadores, para que todos usem eventualmente o mesmo protocolo, a mesma parte científica, em termos de objetivos e desfechos a serem avaliados, em diferentes situações e em diferentes populações. Os resultados obtidos assim podem ser comparados, podem ser extrapolados para outras populações.  É mais difícil fazer isso? Num primeiro momento parece que sim, mas basta considerar o estabelecimento de um protocolo único, que pode ser proposto por uma iniciativa local que agregue colaboradores de outros lugares, ou por instâncias como a Organização Mundial de Saúde. A OMS assume algumas vezes essa liderança, propõe protocolos de referência, para serem reproduzidos nos países. Isso evita desperdício de dinheiro; se não, as várias iniciativas, que aparentemente estão tentando responder à mesma pergunta, podem gerar, como já disse, resultados conflitantes. Ou seja: uma perda de tempo, uma perda de investimento, e o pior, você não consegue ter a informação principal -- afinal de contas esse remédio serve ou não serve? Essa vacina é boa, ou não é? É boa para quem?

Por que existe a exigência de os estudos serem controlados por placebo? Há justificativa para não se usar placebo, como tem acontecido em estudos com medicamentos para covid 19?

Não vejo justificativa para que um estudo não seja controlado por placebo. Qual a melhor forma de demonstrar a segurança de um produto e a melhor forma de mostrar que ele funciona, ou no caso de uma vacina, que ela protege? Normalmente, o desenho de um estudo prevê que uma parcela dos participantes receba a vacina ou o medicamento e uma outra parcela receba um placebo – que é uma substância muito semelhante do ponto de vista do aspecto, mas que não tem o princípio ativo da vacina ou do medicamento.  Quando o que está em teste é um produto novo, que vai tratar determinada doença para a qual não há nada já disponível e registrado, seja medicamento, seja uma vacina, é correto do ponto de vista ético desenhar um estudo que avalia o produto novo contra placebo. Se já existe um medicamento ou uma vacina, no entanto, o pesquisador está obrigado eticamente a usar o que já está disponível e não um placebo. Por quê? Porque as pessoas recebendo placebo podem vir a adoecer, e teria sido possível prevenir a doença se elas usassem o medicamento ou a vacina já disponíveis e registrados. Isso realmente não é aceito. Por outro lado, quando o produto é absolutamente novo, a melhor forma de definir o perfil de segurança e de eficácia é administrar a uma população de participantes algo que supostamente não vai nem proteger e nem causar efeitos adversos – que é o placebo. Nessa situação, é possível realmente identificar efeitos que têm a ver com o produto em teste ou que é uma ocorrência que não depende da intervenção.

E por que os ensaios têm que ser “duplo-cego”?                                               

Nos ensaios, usa-se um sistema de randomização para definir quem vai receber o produto com princípio ativo e quem vai receber o outro produto. Quem recebe, não sabe o que vai receber; quem administra, não sabe o que está administrando. Esse é o caráter primário do duplo-cego, que evita viés de interpretação. Por exemplo: se quem está administrando sabe que está administrando a vacina em avaliação, ele pode começar a prestar atenção à febre porque espera que a vacina produza febre. Ou: a pessoa sabe que está administrando placebo, e como placebo não está dando febre, então quem está coletando os dados não dá tanta atenção à febre nesse participante. Esse conceito de duplo-cego é extrapolado para os outros elementos envolvidos na pesquisa – quem vai gerar o dado, quem vai analisar o dado, tudo para evitar esses vieses de análise, de interpretação, de acompanhamento do participante.

O fato de estarmos em meio à epidemia de covid-19 facilitará ou dificultará ensaios clínicos para tratamento ou prevenção da doença?

Tem duas questões a serem discutidas. Uma é a questão epidemiológica -- o melhor ambiente de pesquisa para testar a eficácia de uma vacina, por exemplo, é aquele em que o agente infeccioso está circulando. Aconteceu com nossos ensaios da vacina da dengue do Butantan: em um determinado momento, o número de casos de dengue no Brasil foi tão baixo – o que foi muito bom para a sociedade – que dificultou ter casos de dengue e ver se a vacina funciona ou não. A segunda questão tem a ver com quais as características desse momento epidemiológico infeccioso que você está vivendo, que podem afetar os procedimentos de um estudo. Na situação que vivemos agora, em que o distanciamento social é a maneira mais eficaz de prevenção, haveria impacto na realização do ensaio clínico, pois o procedimento requereria que o participante fosse até determinado local, entrasse em contato com pesquisadores, recebesse a intervenção, respondesse o questionário – e como fazer tudo isso mantendo a distância e pedindo aos participantes que se locomovessem?  Esse impacto requererá mais ações na organização do estudo e isso talvez  lentifique a realização das atividades, pois a norma é, acima de tudo,  manter e promover a saúde e o bem estar das pessoas que participam do projeto, sem expô-las a riscos – no nosso caso atual, aumentar  o risco de expô-las a se contaminar com o SARS CoV 2.  

A pandemia tem feito com que as pessoas se voltem para os cientistas em busca de um remédio – tratamento, ou vacina.  Mas dificilmente haverá tratamento ou vacina em tempo curto. A sociedade vai se decepcionar com os cientistas, se uma resposta não vier depressa? A sociedade ficaria mais feliz se se atropelassem os procedimentos do rigor científico para que a vida voltasse aos tempos A.C. – Antes do Coronavírus?

Essa questão dá margem a diversas reflexões. Uma delas é a seguinte: a expectativa existe, e quanto mais demorar o surgimento de uma vacina ou de um tratamento, todos nós ficaremos decepcionados e angustiados. Meu entendimento é de que não é o caso de aceitarmos coisas que numa situação de sanidade e ambiente adequado jamais seriam aceitas. Outro aspecto é que existe um trabalho mais abrangente a ser feito: o de estabelecer canais efetivos de compartilhamento de informação científica adequada, canais de esclarecimento que deem à população a possibilidade de entender o que representa o papel da ciência neste momento. Há também a necessidade de a sociedade entender que, como todos já sabemos, em determinados momentos, a melhor forma de se combater uma doença, particularmente a doença infecciosa, é a prevenção. Sabemos que, muitas vezes, mesmo tendo uma vacina, se não houver prevenção, aquele problema nunca vai desaparecer. Nesse momento da covid-19, o que é esperado de nós como uma das medidas adequadas e efetivas para ajudar a controlar a disseminação desse vírus e da doença é o distanciamento social. Não tem o menor cabimento não aceitar que o distanciamento social é necessário nesse momento. O Brasil não foi um país atingido logo no início da pandemia, a gente já tem aprendizado em relação a outros locais do mundo. Já se sabe que a sociedade tem papel importante, que o cidadão tem papel importante. Por isso, todos precisam receber informação adequada, ter um canal de informação adequado de combate às fake news, para que cada um possa saber o que deve e o que não deve fazer. A dualidade, a ambiguidade de informação também são inadmissíveis. O cidadão precisa entender que, nesse momento, ele é tão importante como aquele que desenvolve a vacina, que estuda a vacina, que produz a vacina. Cada um de nós é sim fundamental no controle da pandemia para proporcionar saúde a si e saúde à sociedade. É preciso haver um trabalho forte para a identificação do cidadão como um agente tão importante quanto aquele que está no campo de frente atendendo, quanto aquele que está desenvolvendo vacina e assim por diante. Os cidadãos querem a solução pela ciência e têm que agir de acordo com a ciência.